Fundadora del Movimiento del Nuevo Cancionero y una de las exponentes de la Nueva canción latinoamericana. Incursionó en otros géneros como el tango, el rock y el pop. Se definía a sí misma como «cantora» antes que «cantante», siendo una distinción fundamental de la nueva canción latinoamericana de la que ella fue una de las iniciadoras: «Cantante es el que puede y cantor el que debe» (Facundo Cabral).
Ese ideal fue expresado por Mercedes Sosa en los títulos de sus álbumes como Canciones con fundamento y Yo no canto por cantar. Entre las interpretaciones con que se ha destacado en el cancionero latinoamericano se encuentran «Al Jardín de la República», «Canción con todos», «Alfonsina y el mar», «Como la cigarra», «Zamba para no morir», «Solo le pido a Dios», «La maza», «Todo cambia», «Duerme negrito», «Calle angosta».
Entre sus discos se destacaron Canciones con fundamento (1965), Yo no canto por cantar (1966), Mujeres argentinas (1969), Homenaje a Violeta Parra (1971), Cantata sudamericana (1972), Mercedes Sosa interpreta a Atahualpa Yupanqui (1977), Mercedes Sosa en Argentina (1982), Alta fidelidad (1997), su interpretación de la Misa criolla (2000) y Cantora (2009), su último trabajo, lanzado poco antes de su muerte, es un álbum doble donde interpreta 34 canciones a dúo con destacados cantantes iberoamericanos, y cierra con el Himno nacional argentino.