Lideró a las tropas en la batalla de Pavón, en 1861, que consolidó el poder de la provincia de Buenos Aires. Un año más tarde llegó a presidente. En 1865 lideró la ofensiva militar contra Paraguay, asociado a Brasil y Uruguay, en la Guerra de la Triple Alianza. Combatió a los caudillos del interior y fue sucedido en la presidencia por Domingo Faustino Sarmiento, en 1868. Al poco tiempo lanzó el diario La Nación. Derrotado por Avellaneda en 1874, se alzó en armas y fracasó. Acompañó a Leandro N. Alem en la Revolución del Parque. La división posterior de la Unión Cívica derivó en el nacimiento de la Unión Cívica Nacional, liderada por Mitre, y la Unión Cívica Radical, encabezada por Alem. Tradujo La Divina Comedia y fundó la corriente historiográfica liberal con dos obras clave: Historia de Belgrano y de la Independencia Argentina eHistoria de San Martín y de la Emancipación Sudamericana.
