Fue el quinto hijo de Luis Manzione, modesto hacendado, y de Ángela Prestera, entrerriana de Concepción del Uruguay, y tuvo ocho hermanos. Se crio en Añatuya, provincia de Santiago del Estero, hasta los nueve años; cuando fue trasladado por su madre a Buenos Aires en tanto el padre permanecía trabajando en Añatuya. La familia regresaba de vacaciones a su ciudad natal. De su infancia en el barrio de Pompeya data su familiaridad con la cultura del arrabal porteño, siempre presente en su obra; sin embargo, Manzi destacaba su filiación del interior y, en ocasiones, firmó con el seudónimo Arauco («rebelde» en quichua), para enfatizar su afinidad con la identidad santiagueña.
En Buenos Aires, trabó amistad con Sebastián Piana y Cátulo Castillo, quien fue otro destacado letrista de tango, y por su influencia, y sobre todo de su padre José González Castillo, un escritor de cierto renombre, se dedicó a la literatura. Aún adolescente se vinculó al teatro, escribiendo, dirigiendo y actuando en producciones locales, en tanto escribía letra de canciones. En 1922 escribió la primera de sus letras que se conserva, ¿Por qué no me besás?, grabada por Ignacio Corsini en 1926. De esa época data el tango Viejo ciego, que presentó al concurso de la revista El Alma que Canta.
El renovado contacto con los géneros folclóricos lo estimuló, junto con Sebastián Piana, a revalorizar el alicaído género de la milonga. Su Milonga del 900 (1932) marcó la renovación del género, al que aportó una complejidad poética sin precedentes; la Milonga sentimental, poco posterior, fue grabada por Carlos Gardel. En 1941 compuso el tango «Malena», con música de Lucio Demare, según todos los indicios inspirada en y dedicada a Nelly Omar, y en 1948 compuso Sur, con música de Aníbal Troilo, dos de sus tangos más famosos que se han convertido en clásicos del género y que se siguen ejecutando en la actualidad. En su honor existe la Casa Cultural del Tango Homero Manzi, en la ciudad de Medellín, en Colombia, fundada en 1988.