Ya desde muy pequeño estableció una relación musical y de amistad con Zeta Bosio, compañero suyo en la carrera de Publicidad. Tras conocer a Charly Alberti y después de varios nombres y cambios en la banda, formaron Soda Stereo.
Fue un músico, cantautor, compositor y productor discográfico argentino. Obtuvo reconocimiento internacional por haber sido el cantante, guitarrista y compositor principal de la banda de rock Soda Stereo. Es considerado uno de los músicos más importantes, populares e influyentes del rock latinoamericano. Tras la disolución de Soda Stereo, desarrolló una exitosa carrera solista, que consta de cinco álbumes de estudio y diversas incursiones junto a otros músicos. Su camino en solitario se inició en los tempranos años noventa, como proyecto paralelo a su banda oficial, tras un receso producto de una fuerte crisis grupal. En esa instancia, Cerati publicó su primer álbum individual, Amor amarillo, pero al reunirse Soda Stereo, su aventura solista quedó en suspenso hasta la disolución absoluta de la banda.
Por cuenta propia, Cerati experimentó con diferentes estilos, desde la música electrónica (Colores Santos, Cerati y Melero, 1992) (Plan V) a la música sinfónica. En 2007, Soda Stereo regresó en una gira llamada Me verás volver, luego de la cual sus integrantes retomaron sus actividades por separado. El 15 de mayo de 2010 padeció un accidente cerebrovascular isquémico en el club Moulin Rouge del vecindario Sabana Grande en Caracas, que lo dejó en estado de coma por más de cuatro años para finalmente fallecer el 4 de septiembre de 2014 a causa de un paro respiratorio en la Clínica ALCLA de Buenos Aires.
A lo largo de su carrera solista fue nominado y obtuvo numerosos premios, entre ellos Grammy Latino, Konex, MTV y Gardel. El 5 de diciembre de 2013, el músico fue nombrado Ciudadano ilustre, distinción otorgada por la Legislatura de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires1213 en reconocimiento a su trayectoria. En su edición de septiembre de 2012, la revista Rolling Stone, posicionó a Cerati en el puesto n.º 3 de los 100 mejores guitarristas del rock nacional argentino