Es un guitarrista mexicano-estadounidense. En 1966 fundó la banda Santana, pionera en fusionar la música latina con el rock.
Santana ha vendido más de 100 millones de álbumes en todo el mundo (contando las ventas de su banda y su carrera en solitario). Ha ganado diez premios Grammy y tres premios Grammy Latino. Está casado con Cindy Blackman, conocida por ser baterista de Lenny Kravitz. Su hermano Jorge Santana también fue músico, reconocido por ser uno de los fundadores de la agrupación Malo.
En 2003, la revista Rolling Stone lo ubicó en la posición n.º 20 en su lista de los 100 mejores guitarristas de todos los tiempos. posteriormente, fue ubicado en la nonagésima posición en su prestigiosa lista «100 Greatest Artist of all Time». Asimismo, con Santana, sus álbumes Santana (1969) y Abraxas (1970) forman parte de los 500 mejores álbumes de todos los tiempos, siendo él el productor y principal compositor.7 Además hace parte de la lista de los 100 mejores artistas de todos los tiempos, ocupando el puesto 90.